Nedavno je British Journal of Clinical Pharmacology objavil prve klinične smernice, ki jih je razvil britanski Center odličnosti za regulatorno znanost in inovacije v farmakogenomiki (CERSI PGx), z naslovom »Testiranje genotipa CYP2C19 za klopidogrel: Smernice, ki jih je razvil britanski Center odličnosti za regulatorno znanost in inovacije v farmakogenomiki (CERSI PGx)«. Ta prelomni dokument se osredotoča na klinično vrednost genotipizacije CYP2C19 pri usmerjanju zdravljenja s klopidogrelom.
O CERSI PGx
CERSI PGx je eden od sedmih centrov za regulativno znanost in inovacije, ki jih podpira britanska vlada in so bili ustanovljeni januarja 2025. Vodi ga Univerza v Liverpoolu, sofinancirajo pa ga Innovate UK, Svet za medicinske raziskave (MRC), Agencija za regulacijo zdravil in zdravstvenih izdelkov (MHRA) in Urad za znanosti o življenju (OLS). Namen centra je pospešiti varno in učinkovito vključevanje farmakogenomike (PGx) v Nacionalno zdravstveno službo (NHS) z odpravljanjem ključnih ovir pri izvajanju. Ta smernica je prva klinična smernica, izdana od ustanovitve CERSI PGx.
Zakaj je CYP2C19 pomemben za klopidogrel
CYP2C19 je ključni član družine encimov citokroma P450, ki je odgovoren za presnovno aktivacijo ali inaktivacijo številnih zdravil. Genetski polimorfizmi v CYP2C19 vodijo do pomembnih medosebnih razlik v presnovi zdravil, kar vpliva na učinkovitost in varnost.
Klopidogrel je široko uporabljeno antitrombocitno sredstvo za preprečevanje trombotičnih dogodkov pri koronarni arterijski bolezni, ishemični kapi, periferni arterijski bolezni in atrijski fibrilaciji. Kot predzdravilo klopidogrel zahteva presnovno aktivacijo s CYP2C19. Smernice razvrščajo posameznike v ultrahitre, hitre, normalne, srednje hitre in slabe metabolizatorje na podlagi genotipa CYP2C19. Nosilci alelov za izgubo funkcije (npr. CYP2C192 in *3*) – srednje hitri in slabi metabolizatorji – ne morejo učinkovito aktivirati klopidogrela, kar vodi do nezadostne inhibicije trombocitov in povečanega tveganja za ponovitev tromboze.
Pogostost alela CYP2C192 je približno 15 % pri Evropejcih, 30 % pri Južnoazijcih in kar 60 % pri avtohtonih oceanskih populacijah.
Ključno priporočilo: Univerzalno testiranje CYP2C19 za klopidogrel
Smernice navajajo, da morajo ne glede na indikacijo vsi bolniki, pri katerih se upošteva klopidogrel, opravitiCYP2C19genotipizacija.Na podlagi rezultatov je treba optimizirati antitrombotično terapijo:
-Slabi metabolizatorjise morajo izogibati klopidogrelu in prednostno uporabljati alternativna zdravila, ki niso odvisna od presnove CYP2C19, kot sta tikagrelor ali prasugrel.
-Vmesni metabolizatorjirazmisliti je treba tudi o alternativnih zdravilih ali prilagojenih režimih zdravljenja, namesto da bi preprosto povečali odmerek klopidogrela.
V Združenem kraljestvu je klopidogrel odobren za sekundarno preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov, za prehodni ishemični napad (TIA) z zmernim do visokim tveganjem ali blago ishemično možgansko kap ter za preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih dogodkov pri atrijski fibrilaciji.
Poleg klopidogrela: Druga zdravila, pri katerih je genotipizacija CYP2C19 ključnega pomena
Vrednost genotipizacije CYP2C19 sega daleč preko klopidogrela. Kot glavni encim za presnovo zdravil ima CYP2C19 ključno vlogo tudi pri presnovi vorikonazola, več antidepresivov in zaviralcev protonske črpalke (PPI). Številne mednarodne in nacionalne smernice priporočajo individualizacijo teh zdravil glede na genotip.
1. Antidepresivi (SSRI)
Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) – kot so sertralin, citalopram in escitalopram – so zdravila prve izbire za depresijo in se primarno presnavljajo s CYP2C19. Aktivnost encima CYP2C19 neposredno določa plazemsko koncentracijo teh zdravil. Slabi presnavljalci imajo 30–60 % manjši očistek zdravila, kar jih predisponira za neželene učinke, kot sta podaljšanje intervala QT in sedacija. Ultrahitri presnavljalci imajo pogosto subterapevtske plazemske koncentracije, kar vodi do zapoznelega odziva na zdravljenje in povečanega tveganja za prekinitev zdravljenja.
Smernice Konzorcija za izvajanje klinične farmakogenetike (CPIC) iz leta 2023 navajajo, da imajo slabi metabolizatorji, ki jemljejo citalopram ali escitalopram, povečano tveganje za podaljšanje intervala QT in priporočajo 50-odstotno zmanjšanje odmerka. Smernice Nizozemske delovne skupine za farmakogenetiko (DPWG) iz leta 2021 svetujejo, da slabi metabolizatorji prejmejo največji odmerek escitaloprama, zmanjšan za 50 %, ultrahitri metabolizatorji pa naj se escitalopramu popolnoma izogibajo. Za sertralin DPWG pri slabih metabolizatorjih priporoča dnevni odmerek, ki ne presega 75 mg.
Pomembno je, da nedavno objavljeni Kitajski strokovni konsenz o farmakogenomskem testiranju v psihiatriji (2025) – ki ga je razvila Skupina za sodelovanje na področju precizne medicine Kitajskega združenja za psihiatrijo – izrecno vključuje priporočila za genotipizacijo CYP2C19. V izjavi o konsenzu je navedeno, da se lahko za kitajsko populacijo sklicujejo na priporočila za prilagoditev odmerka iz mednarodnih smernic, kot sta CPIC in DPWG, za encime, ki presnavljajo zdravila (vključno s CYP2C19). Zato genotipizacija CYP2C19 pred začetkom zdravljenja s SSRI (npr. escitalopram) omogoča optimizacijo odmerka ali prehod na alternativna zdravila, ki jih CYP2C19 ne presnavlja, s čimer se doseže natančno zdravljenje, izboljšajo stopnje odziva in zmanjšajo neželeni učinki.
2. Zaviralci protonske črpalke (PPI)
Zaviralci protonske črpalke – vključno z omeprazolom, lansoprazolom in pantoprazolom – se pogosto uporabljajo za motnje, povezane s kislino, kot sta gastroezofagealna refluksna bolezen in peptični ulkus. Njihova presnova je prav tako zelo odvisna od CYP2C19. Bolniki z različnimi genotipi CYP2C19 kažejo znatno variabilnost v odzivu na zaviralce protonske črpalke. Nosilci alelov za izgubo funkcije (*2, *3) imajo izrazito povečano izpostavljenost zdravilu, kar lahko okrepi zaviranje kisline, hkrati pa poveča tveganje za neželene učinke. Nasprotno pa imajo normalni metabolizatorji relativno nižje koncentracije v plazmi in lahko občutijo šibkejše zaviranje kisline, čeprav ostajajo individualne variacije precejšnje.
Smernice CPIC za zaviralce protonske črpalke iz leta 2020 svetujejo, da ultrahitri presnavljalci, ki jemljejo omeprazol ali podobna zdravila, zdravilo presnavljajo prehitro, kar povzroči nezadostne koncentracije v plazmi in slabo zaviranje kisline. Pri teh bolnikih je treba odmerek povečati in spremljati terapevtski odziv. Pri slabih presnavljalcih je očistek zdravila počasen in koncentracije v plazmi so lahko povišane; čeprav je učinkovitost lahko boljša, se poveča možnost toksičnosti zdravila. Zmanjšanje odmerka in spremljanje odziva sta razumna premisleka. Zato je za bolnike, ki začenjajo zdravljenje z zaviralci protonske črpalke, ali tiste, ki imajo slab odziv ali neželene učinke, priporočljivo določanje genotipizacije CYP2C19 za usmerjanje individualnega odmerjanja, optimizacijo učinkovitosti in zmanjšanje neželenih učinkov.
3. Vorikonazol
Vorikonazol je protiglivično zdravilo širokega spektra, ki se uporablja za zdravljenje resnih glivičnih okužb, kot je invazivna aspergiloza. Ima ozko terapevtsko okno: pretirano visoke koncentracije v plazmi povečajo tveganje za hepatotoksičnost in motnje vida, nizke koncentracije pa povzročijo neuspeh zdravljenja. Presnovo vorikonazola primarno posreduje CYP2C19, genetski polimorfizmi pa imajo velik vpliv na njegovo koncentracijo v plazmi.
CPIC je leta 2016 objavil namenske smernice o CYP2C19 in vorikonazolu. V njih je navedeno, da imajo ultrahitri metabolizatorji znižane najnižje koncentracije vorikonazola in pogosto ne dosežejo ciljnih terapevtskih ravni. Slabi metabolizatorji imajo povišane najnižje koncentracije in znatno povečano tveganje za neželene učinke. Smernice CPIC ponujajo specifična priporočila za odmerjanje glede na genotip. Na primer, odrasli ultrahitri metabolizatorji bi morali prejemati alternativna zdravila prve izbire, ki niso odvisna od presnove CYP2C19, kot so izavukonazol, liposomski amfotericin B ali posakonazol. Zato genotipizacija CYP2C19 pred zdravljenjem z vorikonazolom omogoča individualizirano odmerjanje in zmanjšuje pojavnost neželenih učinkov, povezanih z zdravilom.
Klinični pomen: Zanesljivejša zdravila
Novo objavljene smernice ponovno postavljajo genotipizacijo CYP2C19 v ospredje precizne medicine. Vendar je pomembno vedeti, da klinična uporaba genotipizacije CYP2C19 sega daleč preko klopidogrela – od vorikonazola (protiglivično zdravilo) in SSRI (antidepresivi) do zaviralcev protonske črpalke za zaviranje kisline. Genotip CYP2C19 deluje kot »kompas« za zdravljenje z zdravili.
Ker precizna medicina pridobiva širšo uveljavljenost, vse več avtoritativnih smernic vključuje genotipizacijo CYP2C19 v rutinske poteke zdravljenja. Za paciente poznavanje lastnega genotipa CYP2C19 pomaga razumeti njihov individualni profil odziva na zdravilo in jim omogoča skupno odločanje z zdravnikom za razvoj ustreznejšega načrta zdravljenja. Za zdravnike je vključevanje objektivnih rezultatov genetskih testov v odločitve o predpisovanju zdravil močno sredstvo za izboljšanje kakovosti zdravljenja in zagotavljanje varnosti pacientov.
Makro in mikro testi'sRaztopina za genotipizacijo CYP2C19
Macro & Micro Test ponuja komplet za genotipizacijo CYP2C19, ki temelji na izboljšanem sistemu amplifikacijsko refraktornih mutacij (ARMS) v kombinaciji s sondami Taqman z naslednjimi lastnostmi:
-Celovita pokritost alelov– zaznaCYP2C192, *3 in *17brez manjkajočih ključnih različic.
-Robustni nadzor kakovosti– vključuje negativne/pozitivne kontrole, notranjo kontrolo in encim UDG za štiristopenjski nadzor kakovosti, ki zagotavlja natančne rezultate.
-Avtomatizirana ekstrakcija– združljiv s popolnoma avtomatiziranim ekstraktorjem nukleinskih kislin podjetja Macro & Micro-Test, kar izboljšuje učinkovitost delovnega procesa.
-Široka združljivost– deluje z najpogostejšimi instrumenti za PCR v realnem času na trgu, vključno z ABI 7500 Hongshi SLAN 96P.
-Avtomatizirana interpretacija rezultatov– namenska programska oprema za analizo (na ABI 7500, SLAN 96P itd.) omogoča samodejno interpretacijo rezultatov in s tem povečuje učinkovitost.
-Avtomatizacija, pripravljena za POCT– Popolnoma avtomatiziran analizator amplifikacije nukleinskih kislin HWTS AIO800 omogoča delovanje »vzorec noter, rezultat ven«.
Z nenehnim napredkom farmakogenomike se pričakuje, da bo genotipizacija CYP2C19 koristila vse večjemu številu pacientov, s čimer bo precizna medicina prešla iz koncepta v rutinsko klinično prakso. Novo objavljene smernice CERSI PGx krepijo ključno vlogo testiranja CYP2C19 ne le za klopidogrel, temveč tudi za vedno večji seznam zdravil, vključno z antidepresivi, zaviralci protonske črpalke in vorikonazolom. Za lažje široko sprejetje predpisovanja zdravil, vodenih po genotipu, so bistvenega pomena zanesljive in uporabniku prijazne rešitve za testiranje. Portfelj farmakogenomskega testiranja podjetja Macro & Micro-Test, ki vključuje celovito pokritost alelov, robusten nadzor kakovosti in platforme, pripravljene za avtomatizacijo, je namenjen podpori ponudnikom zdravstvenih storitev pri uvajanju precizne medicine in končno varovanju zdravja pacientov.
Sorodni izdelki:
Reference:
1. Lima JJ, Thomas CD, Barbarino J in sod. Smernice Konzorcija za izvajanje klinične farmakogenetike (CPIC) za odmerjanje CYP2C19 in zaviralcev protonske črpalke. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K in sod. Smernice konzorcija za izvajanje klinične farmakogenetike za genotip CYP2C19 in zdravljenje s klopidogrelom: posodobitev za leto 2022. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261.
3. Nacionalni inštitut za odličnost v zdravstvu in oskrbi (NICE). Testiranje genotipa CYP2C19 za usmerjanje uporabe klopidogrela po ishemični kapi ali prehodnem ishemičnem napadu. Diagnostične smernice DG59. Objavljeno: 31. julij 2024.
4. Skupina za sodelovanje pri raziskavah precizne medicine Kitajskega združenja za psihiatrijo. Strokovno soglasje o farmakogenomskem testiranju v psihiatriji (2025) [Zhonghua Jing Shen Ke Za Zhi].Kitajski časopis za psihiatrijo2025;58(6):434–445. doi:10.3760/cma.j.cn11366120240611-00181
5. Dello Russo C, Frater I, Kuruvilla R in sod. Testiranje genotipa CYP2C19 za klopidogrel: Smernice, ki jih je razvil britanski Center odličnosti za regulativno znanost in inovacije v farmakogenomiki (CERSI-PGx). Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI: 10.1093/bjcp/…
6. Moriyama B, Owusu Obeng A, Barbarino J in sod. Smernice Konzorcija za izvajanje klinične farmakogenetike (CPIC) za zdravljenje s CYP2C19 in vorikonazolom. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45-51. doi:10.1002/cpt.595.
7. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB in sod. Smernice Konzorcija za izvajanje klinične farmakogenetike (CPIC) za genotipe CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 in HTR2A ter antidepresive, zaviralce ponovnega privzema serotonina. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903.
8.Brouwer JMJL, Nijenhuis M, Soree B in sod. Smernice Nizozemske delovne skupine za farmakogenetiko (DPWG) za interakcijo genov in zdravil med CYP2C19 in CYP2D6 ter SSRI. Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2.
Čas objave: 22. april 2026